Sorafenib liều thấp làm giảm viêm gan nhiễm mỡ không do rượu

1. Sorafenib là gì?

Sorafenib hiện là liệu pháp đầu tiên duy nhất được FDA Hoa Kỳ phê chuẩn cho ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển (HCC). Nó ức chế mạnh mẽ của nhiều kinase, đặc biệt là chuỗi tín hiệu raf gồm có (ERK) kinase (MEK) tác động vào cơ chế chống lại khối u bằng cách ức chế tăng sinh, tạo ra quá trình chết theo chương trình và ngăn chặn sự hình thành mạch.

Là một chất ức chế đa kinase, sorafenib đã được công bố có ảnh hưởng đến nhiều quá trình quan trọng trong HCC và chấn thương. Dữ liệu của chúng tôi đã làm rõ rằng độc lập với các đích kinase chính của nó, kích hoạt tín hiệu AMPK rất quan trọng đối với chức năng của sorafenib trong NASH.

Tuy nhiên hiệu quả điều trị của sorafenib trong điều trị HCC là không thỏa đáng. Một điều trị bằng đường uống sorafenib ở mức 400 mg hai lần mỗi ngày chỉ kéo dài thời gian sống trung bình chung của bệnh nhân thêm 2,8 tháng.

Hơn nữa, với liều lượng này, sorafenib gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng và lan rộng bao gồm mệt mỏi, chán ăn, tiêu chảy, phát ban và bong da, phản ứng da tay chân và tăng huyết áp. Những tác dụng phụ này hạn chế đáng kể sự dung nạp của thuốc trong lâm sàng kết quả có lợi của nó.

Về mặt cơ chế, lợi ích của sorafenib trong NASH không phụ thuộc vào các mục tiêu kinase tác động của nó trong HCC, nhưng liên quan đến việc gây ra sự không bắt cặp ty thể nhẹ và kích hoạt protein kinase tiếp theo để hoạt hóa AMP (AMPK).

Các phát hiện chứng minh một liệu pháp chưa được đánh giá cao trước đây, tác dụng và cơ chế tín hiệu của điều trị sorafenib liều thấp trong NASH. Có thể hình dung rằng chiến lược trị liệu mới này cho NASH có khả năng chuyển thành một liệu pháp chống NASH có lợi với ít tác dụng phụ được quan sát thấy trong việc sử dụng thuốc này hiện nay trong HCC.

Tỷ lệ viêm Gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH) đang tăng mạnh và trở thành nguyên nhân hàng đầu gây ra bệnh gan giai đoạn cuối, bao gồm xơ gan, ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) và suy gan. Sorafenib vẫn là liệu pháp điều trị đầu tay và duy nhất hiện tại cho HCC mặc dù tác dụng phụ nghiêm trọng ở liều lâm sàng.

Trong nghiên cứu này, Jian et al. báo cáo rằng điều trị bằng sorafenib ở cả mô hình chuột và khỉ của NASH tương đương với 1/10 lâm sàng hiện tại. Liều giải quyết các dấu hiệu chính của bệnh, bao gồm gan nhiễm mỡ, viêm và xơ hóa, mà không phát hiện được độc tính. Những dữ liệu này cho thấy một ứng dụng lâm sàng tiềm năng của sorafenib liều thấp như một liệu pháp NASH với ít rủi ro hơn các tác dụng phụ hiện đang được quan sát thấy khi sử dụng nó trong điều trị HCC.

Các lợi ích của việc kích hoạt AMPK đối với trị liệu NASH có thể là đạt được bởi sự điều hòa chuyển hóa axit béo cân bằng nội môi, góp phần làm giảm viêm. Kích hoạt AMPK cũng trực tiếp phosphorylates caspase-6 để ức chế độc tính gây ra lipotoxit gây chết tế bào gan trong NASH. Hơn nữa, giải quyết xơ hóa thông qua con đường AMPK-mTOR cũng có thể là một tác động trị liệu của AMPK trong xơ hóa gan.

Tuy nhiên, lợi ích của ức chế mTOR cho Chấn thương gan đang gây tranh cãi. Quan sát cho thấy rằng, sorafenib ức chế hoạt động mTOR là phù hợp với các báo cáo trước đó rằng ức chế mTOR có thể hoàn nguyên rối loạn chuyển hóa. Tuy nhiên, cố gắng ức chế mTORC1 bằng cách loại bỏ Raptor đặc hiệu cho gan lại làm xấu đi tổn thương gan và khối u. Nghịch lý này chỉ ra rằng cân bằng của hoạt động mTOR rất quan trọng đối với bệnh sinh bệnh của gan.

Suy đoán thời gian và liều lượng thích hợp của sorafenib vừa đủ ức chế mTOR và / hoặc các tín hiệu không phụ thuộc mTOR xuôi dòng kích hoạt AMPK có thể giải thích lợi ích tác dụng của sorafenib trong NASH.

Theo nghiên cứu, đây là lần đầu tiên sorafenib có đã được chứng minh tác dụng không phụ thuộc ty thể, mặc dù suy giảm chức năng của ty thể đã được liên quan đến nó khả năng tiêu diệt ung thư.

Dữ liệu cho thấy rằng, trong điều kiện dinh dưỡng quá tải, sự phân tách ty thể nhẹ gây ra bởi sorafenib liều thấp đốt cháy chất Dinh dưỡng dư thừa, kích hoạt AMPK, và bảo vệ chống lại bệnh chuyển hóa, đáng chú ý là NASH. Không phụ thuộc ti thể, được xác định như một dòng proton vô ích mà không tạo ra ATP, từ lâu được xem như là một mục tiêu điều trị cho các bệnh chuyển hóa. Ví dụ, bộ tách rời ty thể 2,4-dinitrophenol (DNP) đã được phê duyệt cho bệnh Béo phì trong những năm 1930, nhưng đã bị rút khỏi thị trường do nguy cơ tăng thân nhiệt gây tử vong.

Gần đây, nhóm Gerald Shulman đã phát triển một số dẫn xuất gan nhắm mục tiêu của DNP, sản xuất năng lượng không phụ thuộc ti thể và đảo ngược gan nhiễm mỡ một cách an toàn, viêm gan và Xơ gan ở loài gặm nhấm và mô hình linh trưởng không phải của con.

Hơn nữa, một số hóa chất, chẳng hạn như salicylate và niclosamide ethanolamine, đã được chứng minh là cải thiện tình trạng gan nhiễm mỡ và bệnh tiểu đường bằng cách gây ra sự tách rời ty thể.

Nhìn chung, những nghiên cứu này hỗ trợ những phát hiện của chúng tôi rằng sorafenib cải thiện NASH bằng cách hoạt động như một ty thể unoupler trong khi cung cấp một lập luận thuyết phục rằng điều trị sorafenib liều thấp có thể mang lại lợi ích điều trị cho rối loạn chuyển hóa khác.