Xét nghiệm gen đánh giá nguy cơ ung thư di truyền

1. Đột biến gen là gì?

Viện ung thư quốc gia Hoa kỳ định nghĩa ung thư là căn bệnh của đột biến gen. Đột biến gen là những thay đổi về trình tự của gen, dẫn đến thay đổi chức năng của protein do gen đó mã hóa.

Mỗi protein thực hiện một hoặc vài chức năng cụ thể và kết hợp với các các phân tử khác để đảm bảo tế bào thực hiện tốt chức năng riêng biệt và tương tác hiệu quả với các tế bào khác. Việc thực hiện tốt chức năng và tương tác hiệu quả là tiền đề cho một cơ thể khỏe mạnh, nghĩa là một hệ thống được vận hành trơn chu. Tuy nhiên, dưới tác động bất lợi của môi trường, gen có thể bị đột biến nghĩa là một trong các bước hướng dẫn bị sai, dẫn đến không tạo ra, tạo ra quá nhiều protein, hoặc tạo ra các protein bất thường.

Do gen hướng dẫn việc thực hiện một công việc cụ thể, nên đột biến gen có thể dẫn đến những bất thường trong cấu trúc hoặc/và chức năng của tế bào. Khi số lượng tế bào bất thường tăng lên, thì cấu trúc hoăc/và chức năng của cơ quan (i.e, tim, phổi,..) chứa các tế bào đó cũng sẽ bị thay đổi.

Trong ví dụ ở hình hoạ trên chúng ta có một gen có chiều dài 9 nucleotides (bases). Gen này mã hóa cho một protein có nghĩa là “TÔI YÊU EM”. Nếu đột biến thêm một nucleotide (1) xảy ra, thì gen này có chiều dài là 10 nucleotides thay vì 9 và mã hóa cho một protein có ý nghĩa hoàn toàn khác biệt là “THÔI YÊU EM”. Nếu một nucleotide bị thay thế bởi một nucleotide khác (2), chiều dài của đoạn gen vẫn giữ nguyên là 9, nhưng một nucleotide đã bị thay đổi, do đo protein do gen đột biến mã hóa sẽ có nghĩa là “TÔI KÊU EM”. Trường hợp thứ 3 là gen này bị mất đi một nucleotide do đó gen đột biến chỉ còn lại 8 nucleotide và mã hóa một protein có nghĩa là “TÔI –ÊU EM”.

Tập hợp của toàn bộ gen trong tế bào được gọi là bộ gen. Một bộ gen người có chứa khoảng 20 nghìn gen mã hóa protein. Liên quan đến bệnh ung thư, gen có thể được chia thành hai loại là “gen gây ung thư” và “gen làm tăng nguy cơ mắc bệnh ung thư”.

Gen gây ung thư bao gồm các gen mà chức năng bình thường của chúng là tham gia vào điều khiển quá trình sinh trưởng, phát triển, và sinh sản của tế bào. Đột biến gây ung thư ở những gen này thường là các đột biến làm tăng chức năng của các protein được mã hóa bởi các gen này.

Ví dụ: gen KRAS mã hóa protein KRAS. Khi protein KRAS ở trạng thái hoạt hóa, thì nó tín hiệu cho tế bào sinh sản, nghĩa là tạo ra nhiều tế bào hơn, khi ở trạng thái bất hoạt thì nó báo cho tế bào biết quá trình sinh sản đã kết thúc, và tế bào dừng sinh sản.

Những đột biến làm tăng chức năng của protein KRAS là những đột biến làm cho protein KRAS luôn luôn ở trạng thái hoạt động, do đó tế bào liên tục nhận được tín hiệu sinh sản, dẫn đến sản sinh ra một lượng lớn tế bào không cần thiết. Khi tế bào liên tục phân chia thì chúng cũng liên tục tạo ra các đột biến mới. Nếu đột biến mới xảy ra trên các gen gây ung thư khác thì chúng sẽ biến một tế bào bình thường thành một tế bào ung thư.

Tế bào ung thư sinh trưởng liên tục và không thực hiện chức năng cụ thể nào, dẫn đến việc hình thành khối u. Khi khối u đủ lớn, thì các tế bào ung thư xâm lấn sang các cơ quan khác và hình thành khối u ở các cơ quan đó. Quá trình xâm lấn này kết thúc bằng sự tê liệt hoạt động của toàn bộ cơ thể. Đột biến trên gen gây bệnh ung thư được gọi là đột biến mắc phải vì những đột biến này thường xảy ra trong quá trình sinh trưởng và phát triển của cơ thể và thường chỉ xảy ra ở một nhóm tế bào trong một cơ quan. Đột biến mắc phải có thể là hậu quả của quá trình lão hóa, tiếp xúc với các tác gây ung thư, và chế độ ăn trong quá trình phát triển của cá thể, nên nó ít có khả năng được truyền từ thế hệ này sang thế hệ khác... Ung thư do đột biến mắc phải gây ra thì được gọi là ung thư mắc phải để phân biệt với ung thư di truyền. Ung thư mắc phải chiếm khoảng 80% số bệnh nhân ung thư.

Gen làm tăng nguy cơ mắc bệnh ung thư là những gen mà chức năng bình thường của nó là bảo vệ hoặc sửa chữa những sai sót khi hệ gen được nhân đôi trong quá trình phân chia tế bào.

Ví dụ, tế bào có chứa các gen mà chức năng của chúng là để sửa chữa các bất thường khi sao chép hệ gen trong quá trình sinh sản của tế bào. Nếu những gen này bị bất hoạt nghĩa là chức năng sửa chữa của chúng bị giảm hoặc mất hoàn toàn, thì chúng không hoặc thực hiện kém hiệu quả quá trình sửa chữa, dẫn đến sự tích lũy đột biến trong các tế bào mới được sinh ra.

Gen làm tăng nguy cơ mắc bệnh ung thư thường bị đột biến trước hoặc trong quá trình hình thành hợp tử, nghĩa là đột biến được tìm thấy trong tế bào tinh trùng của bố, trứng của mẹ, hoặc khi tinh trùng và trứng kết hợp với nhau để tạo thành hợp tử. Tế bào hợp tử là tế bào mẹ của tất cả các tế bào trong cơ thể, do đó nếu đột biến xảy ra ở giai đoạn này thì nó sẽ được truyền sang cho tất cả các tế bào khác của cơ thể bao gồm cả tế bào sinh sản. Chỉ những đột biến làm mất hoặc giảm chức năng trên những gen này mới làm tăng nguy cơ mắc bệnh ung thư.

Khi những gen này bị mất hoặc giảm chức năng, thì tế bào sẽ tích tụ thêm nhiều đột biến mới. Và nếu những đột biến này ngẫu nhiên xảy ra ở các gen gây ra bệnh ung thư, thì quá trình hình thành tế bào ung thư sẽ xảy ra tương tự như đã được mô Tả ở trên. Những đột biến này được gọi là đột biến di truyền để phân biệt với đột biến mắc phải, và bệnh ung thư do những đột biến này gây ra thì được gọi là ung thư di truyền. Đột biến di truyền là một đột biến được thừa hưởng từ thế hệ trước và hiện diện ở tất cả các tế bào trong cơ thể, nên nó sẽ được truyền từ thế hệ này sang thế hệ khác, và làm tăng nguy cơ mắc nhiều loại ung thư. Bệnh ung thư di truyền chiếm khoảng 20% tổng số bệnh nhân ung thư. Tỷ lệ bệnh nhân ung thư di truyền cao hay thấp phụ thuộc vào từng loại ung thư cụ thể. Ví dụ: số liệu của chúng tôi cho thấy tỷ lệ bệnh ung thư di truyền trong bệnh Ung thư võng mạc là 55%.

Lý do tại sao một số người mang đột biến di truyền không bị ung thư trong khi một số khác lại bị ung thư vẫn chưa được làm sáng tỏ, nhưng những người mang đột biến di truyền có nguy cơ mắc bệnh ung thư cao hơn so với quần thể (đa số mọi người).

Ví dụ: tỷ lệ mắc bệnh ung thư vú của những người mang đột biến di truyền trên gen BRCA1 là 50-70% trong khi nguy cơ của quần thể là 10%. Điều này có nghĩa là trong 100 người mang đột biến di truyền trên gen BRCA1 thì có từ 50 đến 70 người sẽ bị ung thư vú một lúc nào đó trong suốt cuộc đời của họ (tính đến 80 tuổi).

Xét nghiệm gen di truyền từ tế bào máu hoặc niêm mạc miệng, do đó cho phép xác định nguyên nhân gây bệnh ung thư của bệnh nhân ung thư là do đột biến di truyền hay mắc phải. Dựa trên kết quả xét nghiệm bác sĩ sẽ đưa ra các liệu pháp điều trị phù hợp, lên kế hoạch theo dõi các bệnh ung thư thứ phát, và ước lượng nguy cơ mắc bệnh ung thư cho người nhà bệnh nhân. Đối với người chưa bị bệnh, nhưng có tiền sử gia đình về bệnh ung thư di truyền, thì Xét nghiệm này sẽ giúp lập kế hoạch theo dõi phát hiện sớm, và thực hiện các biện pháp làm giảm nguy cơ.

Do cơ chế gây bệnh ung thư khác nhau giữa ung thư di truyền và ung thư mắc phải, nên hai loại ung thư này cũng có một số biểu hiện khác nhau:

• Ung thư di truyền được gây ra, một phần, bởi đột biến di truyền được truyền từ thế hệ này sang thế hệ khác, do đó các thành viên trong gia đình cũng có nguy cơ mắc bệnh ung thư tương tự.
• Ung thư mắc phải được gây ra bởi đột biến mắc phải, những đột biến xảy ra trong quá trình sinh trưởng và phát triển dưới tác động của yếu tố môi trường như là thực phẩm bẩn, ô nhiễm, các chất gây ung thư, và tuổi già. Đa số đột biến mắc phải không được truyền từ thế hệ này sang thế hệ khác, do đó các thành viên khác trong gia đình ít có khả năng mang cùng loại ung thư
• Ung thư di truyền thường phát triển nhanh hơn ung mắc phải đối với cùng loại ung thư, vì vậy các chuyên gia thường khuyến cáo xét nghiệm di truyền đối với bệnh nhân ung thư trẻ và gia đình họ.
• Ung thư di truyền có thể nguy hiểm hơn ung thư mắc phải. Ví dụ, Ung thư tuyến tiền liệt di truyền thường nguy hiểm hơn và dễ di căn hơn so với Ung thư tuyến tiền liệt mắc phải.
• Ung thư di truyền có thể có đáp ứng điều trị khác với ung thư mắc phải cùng loại. Ví dụ, thuốc ức chế PARP được dành cho bệnh nhân ung thư di truyền với đột biến trên gen BRCA. Keytruda là loại thuốc dành cho bệnh nhân ung thư di truyền mang đột biến trên những gen gây ra hội chứng Lynch.
• Bệnh nhân ung thư di truyền có thể bị nhiều hơn một loại ung thư, hoặc bị ung thư cả hai bên của các cơ quan có cặp như là mắt, thận....

Sau hàng trăm năm nghiên cứu về mối liên hệ giữa đột biến gen bệnh ung thư, các nhà khoa học đã xác định được hàng nghìn gen gây ung thư hoặc làm tăng nguy cơ mắc bệnh ung thư. Dựa trên các bằng chứng khoa học và thử nghiệm lâm sàng, chuyên gia của các hiệp hội ung thư thế giới đã khuyến cáo tư vấn di truyền và/hoặc xét nghiệm gen đối với người có những biểu hiện sau:

• Bản thân hoặc người nhà bị mắc ung thư khi còn trẻ.
• Bản thân hoặc người nhà mắc nhiều loại ung thư khác nhau.
• Bản thân hoặc người nhà mắc các hội chứng ung thư di truyền
• Bản thân hoặc người nhà bị ung thư cả hai bên của cơ quan có cặp như là vú, thận, mắt...vv.
• Nhiều người có quan hệ huyết thống gần mắc cùng một loại ung thư.
• Trong gia đình có những bệnh nhân ung thư bất thường. VD: ung thư vú ở nam.
• Trẻ sinh ra với những dị tật có liên quan đến triệu chứng ung thư di truyền.

Tùy thuộc vào bệnh sử bản thân và gia đình, mà bác sĩ hoặc chuyên viên tư vấn di truyền sẽ giúp bạn lựa chọn những xét nghiệm phù hợp cho các bệnh ung thư di truyền phổ biến trong bảng I.

Bên cạnh việc khuyến cáo các gen cần được phân tích cho mỗi loại ung thư, các chuyên gia còn khuyến cáo xét nghiệm nên được phân tích ở các phòng xét nghiệm với chứng nhận CAP, CLIA, và ISO 15189. Những chứng nhận về chất lượng này là cơ sở pháp lý để chỉ ra rằng phòng xét nghiệm tuân thủ theo tiêu chuẩn về quản lý chất lượng quốc tế, do đó có kết quả chính xác với độ tin cậy cao.